研究描述了先天性白内障的临床和遗传全景特征

近日，中山大学中山眼科中心教授张庆炯/郑丹莹团队与美国国立眼科研究所教授James合作 Fielding Hejtmancik团队首次围绕39个基因系统描述了先天性白内障遗传变异频带与临床特征的相关图，为先天性白内障变异致病性判断、遗传咨询和诊断策略提供了重要参考。相关成果在网上发表在《视网膜与眼科研究进展》上(Progress in Retinal and Eye Research)。

先天性白内障是指出生后第一年发现晶状体浑浊，通常影响婴儿关键时期的视觉发育，成为儿童失明的重要原因之一，不仅给患者带来巨大的痛苦和生活问题，而且给家庭和社会带来沉重的负担，因此，先天性白内障的防治是全球公共卫生领域亟待解决的重要问题。

论文共同通讯作者张清炯指出，先天性白内障与遗传密切相关。据报道，超过100个基因或替代位点与晶状体浊度的发生和发展可能存在相关性，但一些基因和位点与先天性白内障之间存在疑问。

在国家自然科学基金等项目的资助下，研究团队重点介绍了39个以先天性白内障为主要诊断或首发疾病的基因。从中山大学中山眼科中心研究团队的大样本眼遗传病变和临床数据出发，结合大规模群体数据库(gnomAD)、人类基因变异数据库(HGMD)、白内障突变数据库(Cat-map)，深入分析突变图谱、形态学特征、诊疗转归。

研究表明，对于先天性白内障，单基因遗传诊断的检出率接近三分之二，明显高于之前文献中报道的三分之一左右。这一差异表明，先天性白内障对先天性白内障的影响可能被严重低估，强调了先天性白内障患者的重要性，特别是有家族史的个体。通过准确识别遗传变异，临床医生可以更有效地预测疾病的进展，制定个性化的治疗方法，从而提高患者的长期视力。

研究小组对1385个先天性白内障家庭进行了全面的文献回顾，整合了来自gnomAD数据库和研究小组眼遗传数据库的信息(包括疾病序列和对照队列)，并对以往报告中认为的显性基因模式中的有害基因突变进行了致病性分析。在所有33个显性基因中，有18个基因具有明显的致病性特征，可能对特定类型变异的致病性有疑问。因此，当个体发现变异时，如果出现不准确的致病性判断，可能会增加假阳性报告。如果用于临床预防，可能会造成严重后果。

通过对HGMD或Cat-map报告的有害变异进行重新评估，一些变异被重新归类为可能的良性或良性变异。有三个关键因素在识别这些可疑变异方面发挥着重要作用，包括基因突变患者的形状、多工具生物信息学预测结果以及大型群体数据库中携带者的频率，通过这些方式揭示错误解释的非发病变异，校准先天性白内障相关基因的变异频带，进一步指导后续先天性白内障基因突变的判断。

基于上述标准，共有来自21个基因的45个变异按ACMG/AMP分类，可能是良好或良性变异。这些致病性变异在整体变异中的比例高达3.8%，在常规人群中的整体发病率高达56.0%。这一结果表明，在遗传咨询中对这种变异致病性的解释必须谨慎。