浙大药学院团队研发了智能生长激素透皮贴

近日，浙江大学药学院和国家先进药物递释系统重点实验室教授顾珍、研究员张宇琪团队与浙江大学医学院附属儿童医院教授傅君芬团队发明了一种智能生长激素控释透皮贴纸，通过微针多模块集成技术，通过微针多模块集成技术实现“快速释放”延迟释放的三阶段脉冲给药方法在健康老鼠和生长基因敲除老鼠模型中具有显著的生长促进作用。相关研究最近在学术期刊《自然材料》上发表。韩金鹏博士是这项工作的第一作者。

生长激素是促进骨骼生长和调节新陈代谢的关键激素。它的分泌有明显的昼夜节律。它主要在夜间发生三次脉冲释放，尤其是在青春期，这对儿童的身高增长尤为重要。然而，临床上，重组生长激素的治疗仍然依赖于日常皮肤注射，主要有两个问题。首先，依从性差：长期注射会给患者(尤其是儿童)带来疼痛和心理压力，容易导致治疗中断;二是疗效有限：传统注射无法模拟激素的自然分泌规律，导致激素浓度波动和生理节律移位，影响治疗效果。

目前，虽然缓释技术降低了给药频率，但几个小时内很难达到多阶段脉冲释放，也无法准确匹配夜间分泌高峰。因此，开发一种规律同步、使用方便的新型给药系统具有广泛的临床需求。

为了模拟夜间激素分泌的第一个高峰，受泡腾片设计原理的启发，研究团队将泡腾剂成分(柠檬酸和碳酸氢钠)引入聚合物交联微针结构，构建“即时释放”模块，通过其与组织液的快速反应产生二氧化碳，形成多孔材料，从而加速激素从微针中的突然释放。受口服延迟片设计原理的启发，研究团队选择核壳微针结构构建“延迟释放”模块，以模拟夜间激素分泌的第二个和第三个高峰。

具体来说，可以延缓增溶的药用辅料羟丙基甲基纤维素(HPMC)引入聚合物交联微针结构，作为核壳微针的关键结构;将药用辅料乙基纤维素干燥制备水不溶性微针壳结构，引入聚乙二醇作为致孔剂，允许微针壳通过组织溶液中的致孔剂缓慢溶解，形成一个通道，使组织溶液可以浸入微针核心。通过改变微针核的HPMC浓度，可以准确调节其增溶速度，实现机壳延迟破裂和激素释放的预期时间点。为了保证微针结构的稳定性和多阶段脉冲释放，选择紫外线固化技术将三个不同的微针模块集成到硬币大小的补丁中。

BRIGHT贴片在健康老鼠模型中具有良好的生长促进作用。与日常皮内注射组相比，其平均体长在60天的检查周期内增加了10.1mm，胫骨和股骨的长度也显著增加，但体重并没有引起异常增加，这表明生物节律模拟释放方法对刺激生长有积极作用。

此外，与商用长效生长激素制剂相比，BRIGHT贴片组老鼠也显示出良好的生长促进作用。BRIGHT贴片在生长基因敲除老鼠模型中也显示出良好的生长促进作用。其生长水平接近同龄正常老鼠，骨骼生长质量明显提高，骨梁厚度和数量接近正常老鼠水平。

生物安全评估数据显示，BRIGHT贴片使用后，皮肤残留成分很少，使用的辅助材料为药用级，具有良好的生物相容性，具有长期安全操作的潜力。研究人员表示，未来，这种仿生药物控制和释放技术可以扩展到其他定期依赖药物的交付，并将精确医疗推广到“定期时代”。