“代谢废物”有望解决“癌王”免疫疗法问题

复旦大学附属肿瘤医院教授于先军和施思团队发现，乳酸在胰腺癌的肿瘤微环境中发挥着重要作用，提出了“乳酸代谢-表观遗传-胆固醇免疫抑制轴”机制，为破解胰腺癌免疫治疗的“密码”提供了新的策略。6月4日，相关研究在消化道发表。

胰腺癌症状隐蔽，解剖位置复杂，存活率极低，被称为“癌中之王”。近年来，PD-1/PD-L1抑制剂所代表的免疫疗法在各种实体肿瘤治疗中表现出很强的疗效，但在胰腺癌中并不明显。

胰腺癌的肿瘤微环境是阻碍免疫治疗成功的“顽固堡垒”。研究表明，被称为细胞“代谢废物”的乳酸可以通过组蛋白乳酸化装饰直接调节基因表达，作为信号分子。然而，胰腺癌组蛋白乳酸化调节肿瘤进展和免疫逃逸的实际分子机制尚不清楚。

研究小组发现，组蛋白H3的第18位赖氨酸乳酸化装饰与不良预后有关。乳酸驱动的组蛋白H3K18la可以激活乙酰转移酶2(ACAT2)的转录，导致胰腺癌细胞乳酸水平进一步提高。与此同时，过度表达的ACAT2可以诱导与肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)向免疫抑制性M2型极化，从而抑制CD8 T细胞的功能，从而形成“免疫沙漠”微环境，导致免疫治疗效果差。

机制研究表明，乳酸驱动的H3K18la就像一个“分子开关”，激活ACAT2转录，ACAT2通过乙酰装饰线粒体媒体同源蛋白2(MTCH2)K100点稳定其蛋白质表达。MTCH2的累积破坏了线粒体氧化磷酸化，导致乳酸进一步增加，最终形成“乳酸”→H3K18la→ACAT2→MTCH2→乳酸的正反馈环节推动了胰腺癌的进展。同时，ACAT2可以促进胆固醇的生物合成，并通过小细胞外囊泡将其送到TAMS，诱导TAMS向免疫抑制性M2极化，构建抵抗CD8 T细胞“免疫屏障”。

在此基础上，研究小组设计并合成了靶向降解ACAT2的蛋白质降解靶向嵌合体AP1。研究发现，AP1与抗PD-1抗体的结合可以产生远远超过单一药物的协同抗肿瘤作用，显著抑制肿瘤的生长，延长小鼠的生存期。

余先军表示，该研究首次建立了“乳酸代谢-表观遗传-胆固醇免疫抑制轴”的新机制，为破解胰腺癌免疫治疗的“密码”提供了新的策略，预计胰腺癌将从“免疫沙漠”转变为“免疫敏感性”，为患者带来新的希望。