新的抗肿瘤免疫应答药物可以增强抗肿瘤免疫应答

中国科学院上海药物研究所研究员宫丽益课题组开发了一种免疫刺激抗体偶联药物，形式为偶联TLR7小分子激动剂的非阻断PD-L1纳米抗体(ISACs)药物澄清了它通过控制巨噬细胞/NK细胞相互作用来杀死肿瘤的机制。该方法具有临床发展潜力，也为优化其他ISACs疗法提供了新的思路。最近，《药学报》(英文版)发表了相关研究。

ISACs是一种创新的抗体偶联药物(ADCs)，通过模式识别受体(PRR)激动剂与抗体连接，激发抗肿瘤免疫反应，防止肿瘤进展。ISACs可以扩展到更多种类的肿瘤相关抗原，而不是直接杀死肿瘤细胞的小分子毒素。(TAA)。但是，目前的ISACs治疗窗口非常狭窄，为了设计更安全有效的药物，迫切需要探索更合适的抗体和PRR激动剂组合。

研究小组根据噬菌体显示技术筛选出具有PD-L1依赖性吞咽功能的非阻断性PD-L1靶向纳米抗体。实验结果表明，PD-L1纳米抗体主要起到输送TLR7激动剂的作用，可以优先选择高度表达PD-L1的巨噬细胞，使TLR7小分子激动剂通过吞咽进入细胞。值得一提的是，非阻断性抗体可以避免阻断活性带来的毒性风险，并使ISACs药物的设计具有更广泛的TAA靶点。在一些肿瘤模型中，研究人员观察到，CSACs已经完成

机制研究表明，ISAC的疗效不依赖于PD-L1和T细胞，而是依赖于宿主细胞的PD-L1。通过调节巨噬细胞M1，可以分化、激活和促进其吞噬肿瘤细胞的作用，促进巨噬细胞吸引NK细胞的肿瘤内浸润和激活，从而达到强大的抗肿瘤疗效。