第三代甾体激素生成研发取得进展

甾体激素药物是临床上使用最广泛的药物之一。世界上有400多种类型的类固醇药物获准上市，年销售额超过1000亿美元。据世贸组织统计，全球类固醇原料药贸易总额为300亿元，约占中国规模的20%。与以植物源类固醇母核原料为核心的前两代技术不同，第三代技术(甾体激素工业3.0)被视为绿色生物制造的重要解决方案，致力于建设微生物细胞工厂，通过葡萄糖等廉价原料直接发醇生成类固醇。

虽然第三代技术在20世纪90年代通过P450sc酶系统实现了从异源催化胆固醇到甾体激素的异源表达，但该路线未能突破产业化效率瓶颈，这些因素包括酶的低催化活性和线粒体区域的室化(产品滴度约为100 mg/L)。

近日，中国科学院天津工业生物技术研究所微生物代谢工程研究组在植物中发现了一种生物合成方法，可以有效地产生黄体酮(黄体酮)。其细胞区室的空间定位不同于动物细胞。植物源生物合成方法单独演变后，更简洁、更有组织性，可以利用内质网络产生的胆固醇作为基质的原点，直接产生甾体激素，从而避免复杂的线粒体过程。

基于这一发现，该团队利用葡萄糖、酒精等廉价氮源发醇生产的甾体激素产量，创造了人工本草细胞，突破每升克级。这一成果为探索生命的演变和使用异源仿生合成技术实现甾体激素药物的可持续生产奠定了坚实的基础。

该工作已获得国家重点研发计划合成生物学重点项目、国家自然科学基金和其他项目的资助。相关成果已在代谢工程中公布，并申请了五项专利。

天津工业生物技术研究所博士生李荣生是本文的第一作者。戴波研究员和张学礼研究员是天津工业生物技术研究所、国家合成生物技术创新中心的共同通信作者。