青藏高原以其缺氧、低温和高海拔而闻名。青藏高原地方黄牛资源丰富，深入研究青藏高原黄牛适应高海拔环境和毛色特征形成的遗传机制，对高原黄牛遗传资源的评价、保护和利用具有重要意义。

近日，中国肉牛牦牛产业技术体系岗位专家雷初朝教授、吕文发教授团队在Advanced上 Science在线发表题为“Structural Variations Associated with Adaptation and Coat Color in Qinghai-Tibetan Plateau Cattle研究论文。该研究是系统岗位专家雷初朝、吕文发教授等继2024年在Sciencee上的研究。 Bulletin发布黄牛座适应青藏高原环境的多基因协同作用后，分析了青藏高原黄牛座高海拔适应和毛色特征遗传特征的重要研究成果。

本研究采用三代测序和群体遗传学分析方法，结合Hi-C、ATAC-seq、RNA-seq、CUT&Tag和其他多组测序技术组装了一个高质量染色体水平的西藏牛基因组，结合第二代测序数据，揭示了其人群特异性参考基因组在检测罕见的低频和多等位基因变异方面的重要作用。通过对高海拔黄牛和低海拔黄牛三代测序数据的分析，确定了222、528个基因组结构变异(SV)。高海拔黄牛选择的SVS主要集中在能量消耗上(SORD、ADIPOQ、NDUFB6和SARDH)、血细胞(VGLL4)、SND1、PLCB1、PRDM6、HPSE2、HPSE、GIGYF2和CTNNB1)以及过氧化物酶代谢(GNPAT)有关通道。进一步分析显示，青藏高原黄牛GNPAT基因中102 缺乏bp内含子会增加基因的表达;GNPAT基因主要参与氧化应激通路的调整，其102 缺乏bp内含子增强了细胞对氧化应激的抵抗力，从而促进了黄牛对高海拔环境的适应。此外，研究还确定了青藏高原黄牛座独特的7293个SVS，其中包括缺氧诱导基因EGLN1上游的SVS，表明SV在黄牛座适应高海拔环境方面发挥着重要作用。

毛色是动物环境适应性的重要表现之一，浅色被毛更有利于动物对高海拔强紫外线环境的适应。青藏高原黄牛有一种特殊的毛色表型，其毛色为浅青灰色，俗称“青牛”。根据团队的初步调查，青牛只分布在青海、西藏等高海拔地区。利用三代和二代青牛的数据，在青藏高原黄牛6号染色体上识别出一个含有KIT基因的2号染色体 Mb倒位杂合子和两个高度相关的染色体易位SVS。通过对皮肤样品的H&E染色和免疫组化分析，观察到黑牛毛囊比绿牛毛囊周围更强的黑色素和更明显的KIT蛋白信号。通过对黄牛皮肤染色质三维结构的分析，发现2MB倒位断点位于拓扑相关域(TAD)界限，并对TAD内部及周围的三维互作产生重要影响。与此同时，随着染色体易位于KIT和KDR之间的TAD界限，研究表明TAD在多个物种中高度传统，并在小鼠上使用Kit-Kdr TAD序列之间的破坏会导致较浅的毛色表型。因此，黄牛座KIT基因的倒置和位移事件破坏了其TAD边界的三维结构，改变了KIT基因的表达水平，导致了青藏高原黄牛座的青牛形状。

本研究采用多组技术系统评价青藏高原黄牛种质资源，组装了西藏牛高质量参考基因组，系统揭示了青藏高原黄牛高海拔适应的重要性和青牛毛色表型分子控制机制，为黄牛适应高海拔环境的遗传改善提供了理论支持。