新的抗原识别基元有助于提高细胞治疗的安全性

7月3日，深圳湾实验室蔡羽轩团队和合作伙伴在《美国化学会志》中发布了最新研究成果。合作团队成功选择了多环肽配体，具有高亲和力和与肿瘤相关的抗原TROP2特异性识别能力。

近几年来，嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR T疗法在一些血液肿瘤治疗方面取得了显著突破，但在实体瘤治疗应用领域明显滞后，受到一系列安全问题的限制。首先，很多与抗原相关的实体瘤并不是肿瘤的特异性，而是在正常组织中表达的低水平，所以CAR 这些低抗原表达的正常组织可能会受到T细胞的攻击。第二，CAR T细胞激活后，会释放大量细胞因子，进一步激活其它免疫细胞，导致血液中细胞因子水平急剧上升，病人会出现严重的副作用，如发热、低血压、多器官功能异常等，甚至危及生命。

所以，怎样提高CAR?在降低激活过程中炎症因子释放量的同时，T细胞能够准确地识别肿瘤和正常组织之间的差异，并成为CAR T疗法的进一步发展迫切需要解决关键问题。

研究表明，研究人员基于这种多环肽，构建了目标TROP2的CAR t细胞，并进行了一系列体外和体内功能验证试验。多环肽作为抗原识别基元的CAR在体外实验阶段对于TROP2高表现的肿瘤细胞，T细胞显示出与传统单链抗体CAR 强大的杀伤力堪比T细胞。但是，在TROP2低表达的非肿瘤细胞模型中，传统的单链抗体CAR 多环肽CAR仍然存在一定的杀伤活性，与传统的CAR相比，T细胞基本上没有杀伤效果。与多环肽CAR相比，T细胞在非肿瘤组织中，T细胞的脱靶毒性明显下降，有望处理CAR T疗法存在安全隐患。

另外，研究人员还发现，多环肽CAR 在与抗原高表达细胞共同孵化后，T细胞分泌的促炎细胞因子水平明显低于传统单链抗体CAR。说明多环肽CAR细胞更温和的T细胞激活反应可能有助于降低细胞因子风暴的风险。多环肽CAR在后续小鼠模型体内的功效实验中 T细胞还表现出良好的抗肿瘤活性，能有效清除TROP2阳性肿瘤细胞，证明其在保持优异抗肿瘤疗效的同时，能显著提高CAR-T疗法的安全性。

未来，研究小组将系统地布局多环肽作为CAR T抗原识别基元的普遍性研究从多样化层面评估了其在其他实体瘤抗原中的治疗潜力，并对其与传统CAR相比进行了深入准确的分析。 t分子机制在细胞表型、活性通道、细胞因子分泌谱等方面的差异。，旨在开发更高安全性和准确性的靶向治疗技术，为解决临床实体瘤问题提供创新的解决方案，将肿瘤免疫治疗推向新的高度。