国庆不“躺平”！颜宁团队攻克糖结构难题，假期认真写论文很开心

前年起，颜宁团队开启全新研究范式“CryoSeek 酷寻” 从结构生物学切入探索生命未知。这一被称为“Structure First”（结构优先）的新策略，竟让曾被认为“不可能”的糖质结构解析变得“so easy”——团队不仅观察到围绕简单蛋白丝组装的高级糖结构，更发现了完全由糖折叠而成的纤维丝，被颜宁戏称为“地球上最细面条”。

北京时间2025年10月1日，颜宁团队、胡名旭团队及其合作者在预印本网站 BioRxiv 发布两项最新研究成果，论文标题分别为“基于CryoSeek 策略鉴定具有多样组成与结构组装的糖纤维”（CryoSeek identification of glycofibrils with diverse compositions and structural assemblies）和“冷冻电子显微学中自然来源糖质纤维的绝对手性确定”(Absolute hand determination of glycofibrils from natural sources in cryo-EM)。

糖在生命活动中扮演着能量供给、细胞信号传导、免疫识别等至关重要的角色，其多维功能依赖于其独特的立体结构。然而，与核酸和蛋白质相比，糖的结构与功能研究相对滞后。这主要是由于单糖分子类型多样，具有多个手性中心，形成聚糖时糖苷键连接方式复杂多变，且结构高度柔性，使得其高分辨率三维结构的解析异常困难，严重限制了我们对其结构与功能的深入理解。

近年来，颜宁团队提出了 “CryoSeek（酷寻）”研究策略，在没有先验知识的情况下，将冷冻电镜作为面向未知生物大分子的发现工具。因此，CryoSeek策略或代表一种“前向结构生物学”研究，即以结构为先导的生物学发现范式。在前期研究中，颜宁团队结合冷冻电镜技术、AI辅助的自动建模以及生物信息学分析，报道了来自清华大学荷塘环境样品的一种纤维蛋白结构TLP-1，并对其来源和潜在功能进行了推测。随后的研究进一步鉴定出一种新型糖纤维结构TLP-4，其核心是由四肽重复序列组成的线性多肽，外围被厚厚的糖链包裹。四肽重复片段包含一个保守的3,4-二羟脯氨酸 (3,4-dihydroxyproline, DiHyp) ，其3-OH与4-OH均高度O-糖基化。与DiHyp相邻的位置，还存在一个保守的O-糖基化修饰的丝氨酸或苏氨酸。这些研究成果，不仅揭示了聚糖在生物大分子结构组装过程中的重要作用，也为天然糖质的发现与结构解析提供了新思路 [1,2,3]。

然而，在利用冷冻电镜解析结构时，会面临一个根本性挑战：冷冻电镜成像丢失了结构的“绝对手性”信息，这导致最终重构得到的三维密度图存在“镜像颠倒”的两种可能。对于蛋白质，科学家可利用其α-螺旋均为右旋这一先验知识来校正。但糖质纤维主要由糖构成，不含α-螺旋，且自然界同时存在D型和L型糖，因此即使达到原子分辨率，也无法直接判断绝对手性。这一不确定性如同失去了“地图的南北方向”，使得构建正确的原子模型寸步难行。

此前，解决该问题的经典方法是“倾转对”成像技术，但它需要预先知道样品的参考结构，并对同一区域进行两次成像。对于从自然水体等环境中直接获取的、可能包含上百种不同糖质纤维结构的高异质性样品而言，传统方法几乎无法应用。

科研之外，颜宁的生活也同样生动。

10月8日，颜宁发博文表示，假期认认真真写论文，很开心。实验室以后不再自己付费发表所谓Open Access的文章--设置这种机制出发点也许是好的，为了能让广大读者免费获取，但后果反而变成了每发表一篇OA论文，作者需要付出5000-10000美元的出版费用，太贵啦！！

要想实现泽被众读者，所有预印本都是免费获取啊。而且像我这种研究者，经常被懂或无知的业内非业内放在聚光灯、放大镜下盯着，自己对文章质量的把控只会比reviewers还高，所以没信心的文章也不敢放到预印本。逻辑闭环。以后本实验室的文章基本都会放预印本先，如果有杂志愿意豁免OA费用，可，否则拜拜