新晋诺奖得主最新论文！为特殊免疫疾病带来治疗希望

2025年，诺贝尔生理学或医学奖授予玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）博士、弗雷德·拉姆斯迪尔（Fred Ramsdell）博士和坂口志文（Shimon Sakaguchi）博士，以表彰他们在防止免疫系统伤害机体的外周免疫耐受机制方面取得的突破性发现。

1995年，坂口志文博士提出首个关键发现时，其观点与主流相悖。当时多数研究者坚信，免疫耐受仅通过中枢耐受机制在胸腺内清除潜在有害免疫细胞而形成。坂口志文博士揭示了免疫系统更为复杂的特性，并发现了一类前所未有的免疫细胞，这类细胞能保护机体免受自身免疫疾病侵袭。

此后，他在其他两名科学家的研究基础上发现，Foxp3基因控制着他于1995年发现的某种细胞的发育——即调节性T细胞（Tregs），这种细胞能阻止免疫系统对机体自身器官产生意外攻击。

对于自身免疫性疾病患者来说，增强Tregs功能的策略或能有效挽救这些患者的生命。不过前提是，科学家能够制造出足够数量的Tregs，并且这些细胞能在体内持续足够长的时间。就在近期的两项研究中，坂口志文博士和其他研究者共同探索和验证了解决该问题的新策略。

在早期的研究中，研究团队尝试了许多方法来诱导其他T细胞表达Foxp3，试图让它们转变为Tregs。但早期方法获得的诱导性Tregs仅能维持短暂时间。在《科学-转化医学》的新研究中，他们介绍了一种全新的诱导配方，主要通过抑制CDK8、CDK19两种分子，以及刺激白介素-2的组合发挥作用。这种策略能够促使传统T细胞高度表达Foxp3，并转变成功能更持久的Tregs。

值得关注的是，新策略可以诱导传统T细胞的表观遗传变化，对DNA周围分子结构进行修饰，从而更长久地维持诱导性Tregs的特征。研究人员将这些细胞注射到经过基因改造、易患肠道炎症的小鼠体内。结果，新策略获得的诱导性Tregs提供了更持久的抗炎症保护。

在移植6周后，当使用早期方案生成的Tregs早已停止工作时，新研究制造的大部分Tregs仍然在表达Foxp3。类似的，那些患上移植物抗宿主病的小鼠同样可以从诱导Tregs中获得持久的保护。

在另一篇同样发表于《科学-转化医学》的论文中，研究团队进一步探索了诱导性Tregs更具针对性的免疫抑制作用。

当机体攻击皮肤表皮层中的Dsg3蛋白时会造成严重的水疱，导致一种名为寻常型天疱疮（PV）的自身免疫性疾病。为了治疗这一疾病，研究团队首先改造了一批实验小鼠，让它们能产生靶向Dsg3的T细胞。

随后，他们从小鼠血液中收集了这部分T细胞，然后按照新策略将它们转化成了诱导性Tregs。这些细胞被重新输回了患有PV的小鼠体内。分析结果显示，诱导性Tregs只抑制了特异性表达Dsg3的滤泡辅助性T细胞和B细胞的增殖，减少了抗Dsg3抗体的形成，但其他B细胞的功能并不会受影响。

因此，这一方式既能减轻PV的疾病进展，还不会引起过度的全身性免疫抑制。如果是用传统方式制造的Tregs，治疗效果就要逊色很多。

研究者指出，这两项研究可能让科学家能更好地释放Tregs的治疗潜力，安全、持续地帮助患有自身免疫性疾病的群体。此外，新策略或许还能与CAR-T细胞等技术进行结合，共同发挥作用，这是研究团队计划进一步探索的方向。