破解移植排异“时间密码”有望改变临床实践

2024年2月6日，离春节只剩下三天了。每个人都在忙着迎接新年的到来。中国科技大学(以下简称中国科技大学)教授为《细胞》的编辑发了一封邮件，讲述了团队的最新研究成果。他甚至分享了医学史上的一个故事，以便编辑更容易理解他们研究成果的含义。

令占成高兴的是，编辑很快就把论文送到了外部审查中。两位评审专家一致认为，该研究“具有深远的临床表现，可能会改变临床实践”，建议“尽快发布，以便讨论和单独验证”。

该研究成果于2025年3月31日在《细胞》中公布。与中国科学技术大学第一附属医院主任医师朱小玉合作，首次证实调整造血干细胞回输时间，可显著降低患者术后急性移植物抗宿主病的风险和严重程度，发病率降低40%至65%。这为预防造血干细胞移植后的临床疾病开辟了一条简单可行的新路径。

占成(右三)团队，朱小玉(右四)团队合影。研究小组提供图片

第一次发现移植时间有影响

异基因造血干细胞移植是治疗恶性血液疾病、造血衰竭性疾病、先天性免疫缺陷性疾病等疾病的关键途径。急性移植物抗宿主病是移植后最常见的疾病，俗称排斥，是移植后死亡的主要原因。

数据显示，2023年中国异基因造血干细胞移植中急性移植物抗宿主病的发病率约为40%，重度急性移植物抗宿主病的死亡率高达55%。如何有效预防和治疗急性移植物抗宿主病已成为世界医学领域亟待解决的问题和研究热点。

“当供应商移植物中的淋巴细胞识别受者的细胞是外来物时，受者的皮肤、胃肠道、肝脏等组织和器官就会被‘攻击’。”据介绍，临床医生在治疗和预防中经常使用药物来抑制供应商淋巴细胞的活性，而忽略了受者自身对移植物的作用。

另辟蹊径，如占成，首次从受者自身生理功能受到昼夜节律调控的新角度切入，深入探索干细胞回输时间对急性移植物抗宿主病的影响，为该领域的研究开辟了新的方向。

具体来说，研究小组建立了一个小鼠模型，用于急性移植物抵抗宿主病，并在一天的不同时间点输送小鼠干细胞。数据显示，干细胞输送时间显著影响急性移植物抵抗宿主病的发生。

为了验证老鼠看到的现象，研究小组收集分析了中国科学技术大学第一附属医院200多例异基因造血干细胞移植患者的数据。数据显示，下午2点前回输干细胞的患者，急性移植物抗宿主病的发病率明显低于下午2点后回输的患者，长期存活率明显提高。随后，他们分析了北京大学人民医院、上海交通大学附属瑞金医院等500多名患者的数据，也得到了同样的看法。

占成说，“这项研究提醒临床医生，在进行异基因造血干细胞移植手术时，应高度重视治疗时机的潜在影响。在评估药物治疗效果时，也应考虑时间因素。”

炎性因子的“双面性”

在探索上述现象的原因时，必须追溯急性移植物抗宿主病的发病机制。

此前大量研究发现，这种疾病的发生分为三个阶段。第一阶段是患者在移植前经过放化疗，受损组织释放炎症因子，导致患者体内炎症因子水平较高;第二阶段是炎症因子释放“呼救信号”，激活供应者淋巴细胞中的T细胞;第三阶段，大量增殖的T细胞不分青红皂白地攻击受害者的皮肤、胃肠道、肝脏等。，从而导致急性移植物抗宿主病。

强调炎症因子是身体免疫反应产生的一种物质，具有“双面性”，可以帮助身体在适当的时候抵抗病原菌;但是，当过度或失控时，会引起过度的免疫反应，损害正常组织。

“回输干细胞是急性移植物抗宿主病的开始。简单来说，供应商的免疫细胞(如淋巴细胞)只有在回输干细胞时才会进入患者体内，然后遇到高炎症因子水平的环境，然后被激活，最后攻击受者。”据说，自然，他们猜测回输时间影响的是早期事件，即炎症因子水平。

因此，研究人员对患者和老鼠移植前血细胞清中的炎症因子水平进行了检测。研究表明，早上醒来时，患者和老鼠的血清含有IL-1。α各种炎症因子浓度明显下降，机体表现出较弱的炎症因子水平。

细胞实验还证明，在干细胞移植之前，刚刚醒来的患者或小鼠血清中的弱发炎分子水平可以降低供应者淋巴细胞中T细胞的早期活跃度和增殖率。

根据上述研究结果，在滴注干细胞之前，研究人员发现了IL-1α移植后急性移植物抗宿主病的严重程度与炎症因子浓度成正相关。

“这个结论意味着患者早上醒来后会尽快输送干细胞，急性移植物抗宿主病的风险越小;同时，对于实际无法尽快注射干细胞的患者，在输送前减少IL-1。α炎性因子浓度，可能是减少排异反应的有效干预方法。据占成透露，目前，该团队正在开发药物干预。

“做有用的研究”

这项研究起源于占成和朱小玉四年前的一次聚会。在此期间，朱小玉接到电话，一名急性移植物抗宿主病患者极其危险。这个电话让他们陷入了沉思。

在成长期从事神经调节免疫细胞研究，也是中国科学技术大学第一附属医院血液科专业教授;朱小玉主要从事造血干细胞移植的临床和基础研究，处于临床一线。两人各有独特的优势，所以一拍即合，决定尝试突破急性移植物抗宿主病的重大临床问题。

在最初的工作中，占成注意到血液中的免疫细胞数量受到神经调节，表现出强烈的节奏，即夜间体内血液中的免疫细胞数量较多，而早晨血液中的免疫细胞数量较少。“移植物抗宿主病本质上是一种免疫疾病。既然免疫系统有节奏，规律是否会影响移植物抗宿主病的发生?”占成猜测。

遵循这一理念，研究小组开始构建动物模型，设计鼠标实验，进行临床复习研究，提供相关支持证据，写论文，直至成功发表。

在一次采访中，占成还在投稿中分享了一件有趣的事情。第一次给《细胞》编辑发邮件时，他讲了一个医学史上的故事。

“在做这项研究的过程中，我只是在看《医学大神》。其中一个小故事讲述了18世纪，一位匈牙利塞麦尔维斯博士观察到，同一家医院两大病房的产妇产褥热患病率不同，第一产科病房的患病率远高于第二产科病房。通过进一步观察，他得出结论，第一产科病房的医生可能会在这个过程中向产妇传播传染源，因为他们每天早上都会解剖前一天死去的产妇，然后在产房做分娩手术。因此，他们制定了一个系统，医生在手术前用次氯酸钙溶液清洗手和清洗手。

据介绍，目前团队已启动两个前瞻性多中心随机对照临床研究，进一步验证移植时间优化临床效果;同时，他们还在做不同类型的移植研究，比如昼夜节奏是否也影响移植后脐带血干细胞的移植抗宿主性疾病发病率。

“在生命医学研究领域，‘面向人民生命健康’是研究人员的使命。目前，基础研究与临床实践紧密结合，从临床实际出发进行针对性研究，已成为推动医学进步、突破疑难杂症的关键途径。”占成表示，他将继续朝着这个方向努力，做有用的研究，造福患者。