我国科学家首次证实外周神经系统存在小胶质细胞

北京时间4月7日23时，中国科学院深圳先进技术研究院(以下简称“深圳先进技术研究院”)全国重点生物学实验室李汉杰团队在国际学术期刊《细胞》上发表了最新研究，首次证实了人体外周神经系统中存在小胶质细胞。这一成果为探索外周神经系统发育及其疾病(如慢性疼痛、嗜神经病毒感染等)提供了新的视角和潜在目标。深圳先进研究院是第一个研究单位。

据介绍，该研究是中国科学院昆明动物研究所依托深圳市合成生物研究重大科技基础设施、深圳市大脑分析与大脑模拟重大科技基础设施产出的重要成果，以及国家重大科技基础设施(灵长类设施)的模式动物表型和遗传研究，进一步突出了大型科学设施解决重大科学问题的关键支撑作用。

“这是一个非常重要的新发现，突破了现有的认知框架，”审稿人高度评价了这一结果。此前，我们一直认为中枢系统以外不会有小胶质细胞。然而，作者通过强有力的实验证据证明了外周神经系统中小胶质细胞的出现，打破了传统认知。”

神经免疫领域的传统定论

免疫细胞是免疫系统的重要组成部分，分布在人体的每个组织和器官中。它们在胚胎发育、器官形成、保持身体稳定和影响疾病发展方面发挥着重要作用。其中，小胶质细胞在中枢神经系统发育、免疫监测和退行性变化(如阿尔茨海默病和帕金森综合征)中发挥着重要作用。然而，自1919年发现以来，小胶质细胞一直被认为是中枢系统中独特的免疫细胞亚群。

2023年9月，在《细胞》发布的研究成果中，李汉杰团队首次绘制了覆盖范围最广、时间跨度最长、采样密度最高的人类免疫系统发育地图。因此，观察到许多外周组织中存在大量的小胶质细胞，如皮肤、心脏和睾丸，这些细胞在人类发育的早期阶段，一举打破了传统的认知，即小胶质细胞只存在于中枢神经系统中。

李汉杰团队。深圳先进院供图

在前期研究的基础上，李汉杰的团队提出了一个大胆的猜测：小胶质细胞也可能存在于外周神经系统。

“起初，我们只观察到小胶质细胞出现在中枢系统以外的其他组织中，但不确定它们是否存在于外周神经系统中，因此我们开启了一年多的‘自由探索’。”论文第一作者、研究小组成员吴志生回忆说，这项研究需要在不同大小的非经典动物上进行，如螃蟹、猴子和猪。团队不仅要从野外和养殖厂收集生物样本，还要重建研究体系，因为传统的研究方法不能应用于非经典实验动物。

吴志生说：“在治疗样本、吃螃蟹、猴子样本和猪样本的外周神经节中，我们观察到一种具有与大脑小胶质细胞基因特征相同的细胞群。外周神经节只是外周神经系统的一部分，负责接收和将外周感觉信息传递给大脑。”。

为了保证结果的准确性，研究小组进一步证实，中枢神经系统和外周神经系统中的小胶质细胞不仅在表观遗传特征上高度相似，而且起源于卵黄囊的前体细胞，通过表观遗传特征、细胞可追溯性分析和功能实验，在功能上也有一定的相似性，进而验证了“外周神经系统小胶质细胞”的出现。

它存在于大约4.3亿年前，与体型有关

为了探索外周神经系统小胶质细胞的进化过程，研究人员进一步分析了24种脊椎动物的外周神经节，包括鱼类、两栖动物、爬行动物和哺乳动物。

他们发现，外周神经系统中的小胶质细胞起源于古代，这种细胞已经出现在生物进化过程中，至少在4.3亿年前硬骨鱼的共同祖先阶段。

通过系统进化分析，外周神经系统中小胶质细胞的数量与物种的大小和外周神经元胞的大小成正比。吴志生说：“换句话说，物种越大，外周神经元胞越大，外周神经系统中的小胶质细胞就越多;相反，物种越低，细胞越低，外周神经系统中的小胶质细胞就越少，甚至完全缺乏。

论文通讯作者李汉杰(后排)与论文第一作者吴志生就实验结论进行了交流。深圳市先进研究院供图

这意味着，在进化过程中，外周神经系统中的小胶质细胞对大物种的神经元发育和成熟起着关键作用。它们根据古代的自然选择机制保存下来，并逐渐进化成与脊椎动物体型相关的数量免疫细胞。

“外周神经系统中的小胶质细胞不存在于小鼠和大鼠等小型脊柱动物中。这可能是因为过去的科学研究主要依靠小鼠和大鼠作为模型生物，导致这些细胞尚未被发现。”深圳先进研究院论文通讯作者、研究员李汉杰说。

此外，研究小组在分析结构时发现，与传统神经科学教科书中外周神经元结构的“神经元-卫星胶体细胞”二元结构不同，外周神经系统中的小胶体细胞接触并包裹外周神经元体，形成“神经元-小胶体细胞-卫星胶体细胞”三元结构，进一步刷新了科学界对人体外周神经系统结构的认识。

“大设施“大科学”，产出大成果

近年来，我国重大科技基础设施建设进入快速发展时期，通过“大型设施”，建成并运营了一批大型科学设施“大科学”协同创新模式，重大成果不断涌现，为科技强国建设和经济社会高质量发展提供了坚实支撑。

2024年12月，由深圳市先进研究院牵头的合成生物学、大脑分析和大脑模拟重大科技基础设施正式启动，为科技创新和产业升级注入了强大动力。

李汉杰说：“这项研究的突破离不开大型科学设施的关键支持。”。在这项研究中，研究团队利用深圳市合成生物学研究重大科技基础设施的自动化、高通量和标准化平台，对多物种的中枢和外周神经系统免疫细胞进行无误差单细胞转录组测序和生物信息学分析，重点研究外周神经系统小胶质细胞的发育分化和跨物种比较;模型动物神经电信号分析研究是利用深圳大脑分析和大脑模拟的主要科技基础设施进行的。

该团队利用深圳市合成生物研究重大科技基础设施建设高通量、自动化单细胞转录数据库。深圳市先进研究院

在对跨物种的系统进化分析中，研究团队借助中国科学院昆明动物研究所的模式，研究国家重大科技基础设施(灵长类设施)的动物表型和遗传、我国非人类灵长类实验动物数据库平台，促进了非人类灵长类等多物种的采样和研究。

目前，大型科学设施已成为科技创新的重要武器。“这一研究成果突出了中国重大科技基础设施的创新能力。通过设备资源共享、人才资源合作等机制，重大科技基础设施实现了重大科研发现。”李汉杰说，这一研究成果的发现不仅证实了多平台联动的科研价值，也为后续生命科学领域的重大研究提供了实践经验。未来，随着中国大型科学设施网络的日益完善，设施之间的协同作用将继续释放，为源头创新和技术突破注入更强的动力。