中国科学院上海药物研究所研究员李佳与临港实验室研究员臧奕合作，发现高血糖可以通过调节中央前额叶皮层和腹侧海马的神经元趋化因子2(CCL2)和神经免疫细胞活化来促进糖尿病老鼠的焦虑，这种机制在周围代谢紊乱和焦虑障碍的疾病交互中起着关键作用。5月6日，《自然-代谢》发表了相关研究。

研究表明，焦虑障碍在糖尿病患者中的发病率较高，损害了糖尿病治疗的依从性。但目前糖尿病患者焦虑症的综合干预方案仍然有限，主要原因是传统的抗焦虑药物可能会加重新陈代谢，使患者难以从治疗中受益。

长期以来，“中枢胰岛素抵抗”一直被称为糖尿病患者焦虑障碍的主要诱因。然而，最新研究表明，全脑胰岛素受体敲除小鼠模型没有焦虑表，因此有必要探索新的机制来揭示糖尿病-焦虑障碍共病的发生机制。

此外，糖尿病治疗的临床观察表明，非胰岛素降糖药的使用与焦虑障碍风险较低有关，提醒高血糖可能是糖尿病并发焦虑的主要原因。然而，高血糖控制焦虑障碍的逻辑关系和具体机制尚不清楚。

研究小组利用糖尿病老鼠模型进行了一系列实验，发现CCL2在中心系统和外周都有明显的增加。CCL2的全身敲除可以有效缓解焦虑，特异性抑制CCL2可以改善焦虑症状，而外周CCL2的抑制无效。此外，CCL2的表达主要集中在中心前额叶皮层和腹侧海马脑区，特异性定位为神经元。通过激活神经元渗透压感受器TonEBP，高血糖可以转录上升神经元CCL2的表达，从而促进焦虑的发生。

根据机制研究，CCL2结合趋化因子受体2 (CCR2)激活神经免疫细胞，诱发神经炎症，进一步加重焦虑，而广谱神经免疫抑制剂和CCR2抑制剂可以有效缓解焦虑症状。TonEBP-CCL2-焦虑轴仍然存在于高脂肪诱导的糖尿病小鼠中，非胰岛素依赖的降糖药物可以改善焦虑表。进一步研究发现，中央前额叶皮层和腹侧海马脑区的神经元特异性CCL2表达了可以诱发焦虑的行为，糖尿病患者大脑中神经元的TonEBP-CCL2轴和相关炎症通道明显上升。