近日，由北京大学基础医学院、血管稳态与重建国家重点实验室孔伟教授团队牵头，北京大学基础医学院/山东大学孙金鹏教授团队、北京大学基础医学院姜长涛教授团队、中日友好医院心脏科郑金刚教授团队发现了抗动脉粥样硬化的新策略，相关研究成果发表在《自然》上。

众所周知，动脉粥样硬化是心肌梗死、中风等严重心血管事件的罪魁祸首。目前的药物治疗策略主要是降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)。虽然他汀类药物和其他降脂药物降低了大约三分之一的心血管不良风险，但仍有相当数量的患者，即使血脂水平达到标准，但仍面临“残余风险”和不良心血管事件。

尤其是慢性肾病(CKD)随着肾功能的逐渐衰退，降低胆固醇预防心血管疾病的疗效逐渐减弱，在终末期肾病患者中几乎消失。

寻找除降胆固醇外的抗动脉粥样硬化新策略是国际关注的焦点。

神经酰胺是一种鞘脂物质，由鞘氨醇链和不同长度的脂肪酸链通过酰胺键连接而成。临床研究表明，循环血液中的长链神经酰胺，如C16:0、C18:0和C24:1.其水平可以独立于胆固醇来预测心血管事件的风险，因此被生动地称为“第二胆固醇”。

然而，循环中的长链神经酰胺如何加剧动脉粥样硬化性心血管疾病的发展?是否有膜受体导致其致病信号传导?这一系列问题长期以来一直是科学界亟待解决的问题。

研究团队首次鉴定神经酰胺C166:0内源性膜受体为半胱氨酰白三烯受体2(CYSLTR2)和嘧啶能受体P2Y6(P2RY6)。当这两种受体识别神经酰胺时，它们会触发GQ蛋白的激活，然后引起炎症小体的激活，最终导致动脉粥样硬化斑块的形成显著加剧。

动物实验表明，在不影响血脂水平的情况下，清除相关受体或使用受体拮抗剂可以有效地阻断神经酰胺的致病作用。如果这两种受体同时被阻断，它们对减轻动脉粥样硬化斑块的负荷更有效。

慢性肾病(CKD)它将加速动脉粥样硬化的过程。为了探索神经酰胺在慢性肾病加重动脉粥样硬化中的作用，研究小组收集和分析了不同肾功能阶段冠心病患者的血浆样本，证实了神经酰胺水平与冠心病程度的独立相关性，通过敲除受体或使用受体拮抗剂，可以有效地逆转肾病加重的动脉硬化过程，而不干扰血脂代谢。这意味着神经酰胺有望成为慢性肾病合并冠心病的新警告标志，干预其受体可能会阻碍疾病的过程。

此外，研究小组还成功分析了“神经酰胺C16”:0-CYSLTR2-Gq复合物的结构明确了神经酰胺与受体以非经典的斜插方式结合，为未来靶向神经酰胺受体的药物开发提供了重要的蓝图。

研究人员表示，研究结果首次确定神经酰胺内源性受体CYSLTR2和P2RY6，全面揭示神经酰胺激活受体，激活炎症体，加重动脉粥样硬化和慢性肾病相关动脉粥样硬化分子机制，发现解决脂质残留风险医疗问题提供了新的“解决方案”，靶向神经酰胺受体很可能成为未来抗动脉粥样硬化治疗的关键突破。

北京大学基础医学院博士生张思婷、山东大学口腔医学院博士后林辉、北京大学基础医学院博士后王嘉乐、瑞静宇博士生、山东大学高等医学院博士生王腾伟、北京大学基础医学院博士后蔡泽宇、山东大学高等医学院副研究员黄深明为论文共同第一作者。北京大学基础医学院是第一个完成单位。孔伟、孙金鹏、姜长涛、郑金刚是论文通讯作者。该研究得到了科技部和国家自然科学基金委员会的专项支持。