对抗病毒药物木脂素的“从头合成”进行研究

近日，中国科学院大连化学物理研究所研究员周雍进团队与海军军医大学张磊教授、陈万生教授合作，在抗病毒中药活性成分木脂素苷的生物合成研究中取得了新的进展。合作团队模拟植物多细胞合成机制，构建人工酵母菌群，克服复杂活性成分合成过程中副作用引起的代谢网络混杂，实现板蓝根抗病毒中药活性成分-落叶松脂素双糖苷的异源合成。相关结果发表在《自然-化学生物学》中。

木脂素是一种低分子量的多酚化合物，其基本结构通常由两个松柏醇分子通过自由基耦合反应形成的二聚体组成，通过结构装饰产生一系列衍生物。它是一种重要的中药活性成分，具有广泛的临床价值。但活性木脂素通常含量极低，结构复杂，具有多种光学异构体。植物提取和化学合成很难实现其可持续生产，不能满足市场需求。因此，分析植物中落叶松脂素双糖苷的立体选择性合成方法，并在酿酒酵母细胞中重构活性脂质，实现其异源合成。

植物合成复杂的活性成分通常得益于基因的时空表达控制，通过时空隔离避免副作用。受此启发，本工作试图构建酵母互惠群落，模拟植物代谢分工，从而减弱副作用，集中代谢流。研究发现，群落中两种互惠共生的缺陷酵母相互依赖蛋氨酸和腺苷相关代谢物的交叉喂养，实现共同生长。同时，研究小组以阿魏酸为渠道节点，分别表达木脂素的上游和下游渠道，合作完成酶促反应超过40步的长合成渠道，从而实现落叶松脂的上游和下游。

结果表明，酿酒酵母营养缺陷菌可以自发建立一个互利共生的群落，用于复杂中药活性成分的异源合成。这一策略有望扩展到其他酵母细胞稳定合作系统的设计，完成复杂的生物工程任务。