对肺癌免疫疗法耐药性及新策略进行系统总结

近日，中山大学肿瘤防治中心教授张力团队系统总结了肺癌免疫治疗的耐药机制，全面梳理了新一代免疫治疗策略的最新进展(包括免疫检查点调理剂、免疫细胞接合剂、过继细胞治疗和治疗性肺癌疫苗等)。)，指导新一代肺癌免疫治疗的方向。相关综述文章发表在《自然综述:临床肿瘤学》中(Nature Reviews Clinical Oncology)。

免疫疗法作为世界癌症相关死亡的主要原因，带来了革命性的突破，针对PD-1/PD-以L1和CTLA-4抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂显著改善了患者的生存和康复。但临床上面临两大挑战:部分患者原发性耐药，即免疫检查点抑制剂无应答;大多数初始受访者最终患有继发性耐药性疾病，导致疾病复发。近日，双特异性抗PD-1抑制剂在非小细胞癌治疗方面取得突破，双特异性T细胞连接器在小细胞肺癌治疗方面取得了成功。为克服耐药性提供临床验证，激发了研究人员开发新一代肺癌免疫疗法的热情。目前，肺癌临床试验正在进行各种免疫疗法。

肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，其动态变化是抗肿瘤免疫治疗的重大挑战。肺癌免疫微环境根据免疫细胞渗透和功能状态可分为三类:免疫炎症(热肿瘤)，以高度表达肿瘤突变负荷(TMB)以PD-L1为特征，对KRAS突变或驱动基因阴性的非小细胞癌等免疫检查点抑制剂反应率较高;免疫沙漠型(冷肿瘤)，低表达TMB和PD-L1，对EGFR/ALK突变等非小细胞癌等免疫检查点抑制剂反应率较低;免疫排斥型，虽然TMB和PD-L1表现较高，但对KRAS和STK11/KEAP1/SMARCA4等免疫检查点抑制剂的疗效仍然较差，共突变为非小细胞癌。这一免疫分类为准确的治疗策略选择提供了重要依据，目前已大量出。

通过同时靶向两种不同的抗原表位，双特异性抗体在克服免疫疗法耐药性方面具有独特的优势。例如，中国自主研发依沃西单抗(AK112)是世界上第一个获批的PD-1/血管内皮生长因子双抗，表皮生长因子受体。(EGFR)在治疗突变型非小细胞癌方面取得了突破。通过“双靶向”设计，免疫细胞衔接器将T细胞等免疫细胞跳转到肿瘤位置，实现精确打击。例如塔拉妥单抗，靶向DLL3/CD3(tarlatamab)美国美国食品药品监督管理局在小细胞肺癌治疗方面取得了重大突破。在肺癌等实体瘤的治疗中，过继细胞疗法面临着许多挑战，但是与抗原4有关的靶向黑色素瘤(MAGE-阿基仑赛，A4)(ADP-改良版ADP-A2M4CD8在不可切除或转移性滑膜肉瘤获批上市后，在肺癌治疗中显示出良好的临床应用价值。古巴研制的靶向细胞生长因子肺癌疫苗CIMAvaxx在治疗性癌症疫苗领域-EGF，作为世界上第一种针对非小细胞癌的治疗性疫苗，它在一线化疗后的维持性治疗中表现出良好的生存效益。抗原共享疫苗、个性化抗原疫苗和匿名抗原疫苗的其他靶向预定义也表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

论文作者张力指出，这一总结主要梳理了肺癌免疫治疗领域的最新进展，包括各种新治疗策略的作用机制和临床转化前景。通过对当前研究成果的整合分析，首次基于分子机制和临床治疗，提供了新型免疫治疗发展的全面角度，有助于促进肺癌精确免疫治疗的研发和临床转化。