转座子（Transposable Elements）是基因组中可移动的 DNA 序列，被称为「跳跃基因」，其活动驱动基因组进化，但也可能引发基因突变。逆转录转座子通过「复制-粘贴」机制，将 RNA 逆转录为 DNA 后插入基因组新位点，是基因组多样性与不稳定的双重来源。其中，LINE-1（L1）是人类基因组中唯一具有自主转座能力的逆转录转座子，占基因组约 17%。尽管绝大多数 L1 因序列截短或表观沉默而失活，但少数活跃拷贝的异常表达与癌症、神经退行性疾病、衰老等密切相关。解析 L1 的调控机制与功能，对理解生命调控和开发疾病治疗策略意义重大。

近日，清华大学生命学院刘念课题组在遗传学领域的顶级综述期刊《遗传学趋势》（Trends in Genetics）发表题为「人类基因组中 LINE-1 的调控与功能进展」（Advances in understanding LINE-1 regulation and function in the human genome）的封面综述文章，系统总结了 L1 的多层次调控网络及其在生理与病理中的双重角色。文章从表观遗传、转录调控、RNA 加工到整合限制的 L1 全生命周期视角，阐明 L1 如何被精确控制；同时深入探讨了 L1 作为「基因调控工具箱」的功能 —— 通过转录依赖的增强子、启动子及染色质结构元件，影响胚胎发育、癌症演进、免疫应答和衰老进程。

（文章封面：LINE-1 元件约占人类基因组的 17%，显著影响基因组结构和基因表达，影响胚胎发育、衰老、癌症和其他疾病等关键过程。封面插图将 LINE-1 比喻为长城，突出其在界定不同基因表达程序中的作用。长城两侧的对比视图展现了 LINE-1 插入所驱动的多种基因组变化。）

清华大学生命科学学院、清华-北大生命科学联合中心刘念副教授为本文的通讯作者。清华大学生命学院 2019 级博士生李秀峰（已毕业）为该论文第一作者。

LINE-1（L1）元件广泛分布于人类基因组中，涵盖多种家族、亚家族、长度和序列类型。逆转录转座子（包括 L1、L2 长散在核元件、短散在核元件 SINEs 以及内源性逆转录病毒 ERVs）和 DNA 转座子共同占据人类基因组的约 43%，而蛋白质编码序列仅占约 1%。其中，L1 元件占基因组的约 17%，并被分类为 L1PA、L1PB 和 L1MA 亚家族。

L1 的活性受到严格而复杂的调控。在表观遗传层面，DNA 甲基化和组蛋白修饰（如 H3K9me3 和 H3K27ac）通过沉默或激活染色质状态，维持 L1 的动态平衡。转录因子如抑癌蛋白 p53 和 KRAB 锌指蛋白（KZFPs）直接结合 L1 启动子区域，抑制其转录；而宿主与 L1 的「进化军备竞赛」则驱动了调控机制的持续更新。在 RNA 层面，L1 RNA 上的 m6A 修饰影响 L1 的转录；MOV10 和 TUT4/7 等 RNA 结合蛋白通过降解 L1 RNA 或抑制剪接限制其转座潜力。在逆转录整合层面，APOBEC3 家族蛋白则通过诱导逆转录过程中的突变进一步抑制 L1 活性。此外，DNA 修复通路（如 Fanconi 贫血复合物）通过切割 L1 插入的中间产物，在整合阶段限制其基因组破坏效应。

L1 不仅是基因组的「寄生者」，更进化出多样的顺式调控功能。进化上年轻 L1 的 5' UTR 可充当增强子，通过远程染色质互作激活胚胎发育关键基因的表达，尤其在合子基因组激活（ZGA）中发挥核心作用。进化上年老的 L1 则通过与核基质蛋白（如 SAFB）结合，参与染色质三维结构的组织，形成拓扑关联域（TAD）边界，影响基因组结构。此外，L1 衍生的嵌合 RNA 能够作为长非编码 RNA 脚手架，招募 KAP1 等沉默复合体，调控 X 染色体失活和神经发育。这些功能揭示 L1 已深度融入宿主的基因调控网络。

L1 在生理与病理背景下具有双重作用。在胚胎发育早期，L1 通过增强子活性启动合子基因组激活，随后通过 RNA 介导的染色质沉默确保发育进程有序退出。然而，在癌症中，L1 的异常插入可能破坏抑癌基因（如 APC），驱动肿瘤发生；另一方面，L1 可以与周边基因形成嵌合转录本，产生肿瘤新抗原，这有助于癌症靶向治疗的发展；其激活的免疫应答（如 cGAS-STING 通路）又可能抑制肿瘤进展，凸显其双重角色。在衰老过程中，L1 的去抑制导致慢性炎症和基因组不稳定，而靶向 L1 的反义寡核苷酸可逆转部分衰老表型。神经退行性疾病如共济失调和雷特综合征中，L1 的异常活动通过 DNA 损伤和免疫通路加剧神经元退化。

L1 的调控与功能仍存在诸多未解问题。例如，不同调控因子如何在特定细胞状态下动态协作或竞争以平衡 L1 活性？RNA 修饰（如 m6A 和 m5C）如何时空特异性地影响 L1 的转录与转座？L1 如何精确选择远端基因作为染色质互作靶标？此外，L1 衍生物（如 ORF1 蛋白）能否作为跨癌种的早期诊断标志物？其激活的免疫应答如何优化以提高癌症治疗效果？

未来研究需结合单细胞多组学、高通量基因编辑和人工智能模型，揭示 L1 在发育与疾病中的动态调控网络。开发靶向 L1 的反义寡核苷酸、表观药物或免疫疗法，有望为癌症、神经退行性疾病及衰老相关疾病提供全新治疗策略。随着技术革新，L1 这一曾被视为「基因组寄生虫」的元件，正逐步展现出其作为生命调控核心参与者的复杂魅力。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.tig.2025.04.011