研究表明，调节线粒体趋核分布的重要因素

中国科学院广州生物医学与健康研究院研究员刘兴国团队和广州医科大学副教授项鸽团队展示了调节线粒体核分布的重要因素，并通过激活Wnt/揭示了线粒体核分布β-catenin信号通路，调控间充质-上皮转换(MET)新模式。相关成果于4月17日在《干细胞报告》上发表(Stem Cell Reports)。

“这项研究的发现进一步扩大了线粒体重塑的重要性，特别是线粒体的亚细胞定位变化在多能干细胞获取过程中的重要性。”共同通讯作者刘兴国告诉《中国科学报》。

多能干细胞的发现是现代医学的一个重大事件，对基础和临床研究具有划时代的意义。自上个世纪多能干细胞诞生以来，人们通过观察意识到，卵子和各种多能干细胞的早期发育有一个共同的特点：细胞核周围有明显的线粒体分布。然而，这个世纪的谜题并没有回答核周分布的线粒体对干细胞命运的决定。

在国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助下，研究团队首先发现了三个因素(Oct4)、Sox2、Klf4)诱导的体细胞重编程的第三天开始，线粒体呈现向细胞核周围运输的趋势，并一直保持着向核分布。同时发现，在三个转录因子中，只有Oct4可以介导线粒体向核。Oct4是多能干细胞的象征，其在多能干细胞中的高表达能激活干细胞多能性，保持必要的编码蛋白和非编码RNA。随着干细胞的分化，Oct4的表达水平将迅速下降。

研究小组的发现表明，OCT4是介导体细胞重编程中线粒体核运输的关键因素，表明ESCs(胚胎干细胞)中线粒体核分布也与OCT4的调节作用不可分割。转录组的测序结果也表明，SKO(Yamanaka因素Sox2/Klf4/Oct4)和Oct4单因素都能激活线粒体趋核运输相关复合物的活性，进而激活线粒体的趋核运输。在此基础上，团队通过RNA干扰抑制了线粒体趋核运输关键亚基dynein的活性，发现体细胞重编程受到抑制。

此外，Drp1介导的线粒体分裂也会影响线粒体的趋核分布。初步研究发现，线粒体的趋核分布调节了MET标志蛋白E-cadherin的表达，进而调节了MET的顺利进行。进一步研究发现，线粒体的趋核主要通过激活Wnt/β-catenin信号，β-catenin不是通过进入细胞核发挥作用，而是通过直接调节MET关键蛋白E-cadherin的稳定性，参与MET的进行，最终调节多功能性。

本研究揭示，在体细胞重编过程的早期阶段，线粒体会出现核分布，这对体细胞重编过程的顺利进行至关重要。线粒体的核分布主要通过激活Wnt/β-catenin信号通路上调β-catenin的蛋白质表达，β-通过提高MET标志蛋白E-cadherin的稳定性，catenin可以参与MET调控。

MET和上皮之间的充质转换在胚胎发育、组织再生和癌症转移中起着重要的作用，因此线粒体核调节MET具有广泛的发育和病理意义。研究发现了线粒体核调节MET的新机制，丰富了线粒体重塑调节多功能的新功能，有望为线粒体重塑调节细胞命运的理论创新提供参考。