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Nature Cancer｜华东师范大学胡小明团队与复旦中山医院团队合作揭示低蛋白饮食重塑肠道菌群增敏PDAC免疫治疗新机制

研发家 | 2026-08-20 0

近日，华东师范大学医学与健康研究院胡小明研究员与复旦大学附属中山医院董玲教授、沈锡中教授合作在Nature子刊《Nature Cancer》（中科院一区，IF：28.0）上发表了题为“Low-protein diet enhances antitumor immunity in pancreatic cancer through microbiota-derived UDP-galactose”的最新研究成果。该研究首次证实蛋白质含量降低 25% 的等热量低蛋白饮食（LPD）通过重塑肠道微生物群和激活抗肿瘤免疫来抑制小鼠PDAC进展。机制上，LPD干预促进肠道Blautia coccoides菌（分类学更新为Blautia producta）富集，增加菌源性尿苷二磷酸（UDP）-半乳糖生成，从而激活巨噬细胞P2Y14R-STAT1轴，诱导其向免疫刺激型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）转化，增强抗肿瘤免疫。在人群队列中，发现在晚期PDAC患者中，粪便B. coccoides菌丰度降低和血清UDP-半乳糖水平下降均与不良预后相关。这些发现证实，LPD重塑肠道微生物群及其代谢产物，通过UDP-半乳糖-P2Y14R-STAT1轴增强抗肿瘤免疫，为改善PDAC免疫治疗提供了一种联合干预策略。

随着癌症的全球发病率持续上升，胰腺导管腺癌（PDAC）已成为癌症相关死亡率的第二大原因。由于隐匿性强，大多数PDAC患者都是在晚期才被诊断出来，其5年生存率仅有9%左右，是致死性最高的肿瘤之一。PDAC约占胰腺恶性肿瘤的80-90%，总体预后极差。PDAC中由肿瘤相关巨噬细胞、髓系抑制以及低效T细胞反应共同构成了高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME），导致免疫检查点抑制剂（如anti-PD1）在多数PDAC中响应率较低，这是临床上PDAC的一个核心治疗难点，亟需开发能够改善免疫治疗应答的辅助策略。越来越多的研究表明饮食干预可以通过调节肠道微生物群及其代谢产物来影响肿瘤进展和免疫应答。已有研究报道，蛋白质限制饮食能够重编程肿瘤相关巨噬细胞、激发抗肿瘤免疫，但低蛋白饮食作用于PDAC的作用与具体机制尚不明确，尤其不清楚是否依赖肠道微生物及其代谢物发挥效应。

▶核心研究发现

1. -25%低蛋白饮食不是“饿死”肿瘤，而是把PDAC免疫微环境推向激活状态：已有研究表明，极低蛋白限制饮食（仅含2% 蛋白质）能够抑制乳腺癌细胞mTORC1信号，阻止肿瘤细胞生长、促进凋亡；但会带来体重快速下降等不良反应。本研究发现，不同强度的低蛋白饮食均能降低小鼠皮下PDAC肿瘤负荷，但-25% LPD 则更早出现抑瘤效应，且在干预28天后未出现明显体重下降；并在KPC与Panc02原位模型中，-25% LPD均显著降低肿瘤重量。进一步分析，肿瘤Ki67、pH3S10、Ccna2/Ccnb1/Ccnd2/Cdk4等增殖与细胞周期指标没有明显下降，mTOR-AKT 活性也未被显著抑制，而且肿瘤组织中多数氨基酸并未出现整体耗竭；从而排除了“直接营养剥夺饿死肿瘤细胞”的解释。相反，RNA-seq显示LPD组显著富集 T 细胞激活、抗原加工与呈递等免疫通路，肿瘤内IFNγ升高，提示其主要作用靶点是 TME而非肿瘤细胞本身。

2. 单细胞图谱锁定TAM：低蛋白饮食把巨噬细胞从抑制型生态位重新“编程”：在免疫缺陷 NSG小鼠中，LPD不再显著抑制PDAC，首先证明其疗效依赖免疫系统。对肿瘤浸润CD45+细胞进行scRNA-seq后，研究识别出9类主要免疫细胞，LPD组最突出的变化之一是巨噬细胞比例上升。进一步将TAM分成7个亚群后发现，单核样、炎症相关、干扰素诱导型巨噬细胞比例明显增加。这些TAM亚群不是简单“更多”，而是发生转录功能重塑：Ccl2、Ccl4、Cxcl3、Il1b、Isg15等炎症/干扰素相关基因上调，而S100a8、S100a9、Mertk、Tgfbr1等免疫抑制或促肿瘤相关基因下降。GSVA分析显示T细胞增殖、Th1反应、抗原加工与呈递增强，同时血管生成和组织重塑程序受到抑制；T细胞亚群中效应CD4+ T细胞和GZMA+细胞毒性CD8⁺T细胞也增加。流式细胞术进一步验证了单细胞结果。

使用氯膦酸脂质体联合anti-CSF1清除巨噬细胞后，LPD对肿瘤的抑制作用基本消失，同时T细胞活化下降；清除CD8+ T细胞后，LPD也不再抑制PDAC。研究因此把“免疫刺激型TAM→CD8+ T细胞效应”确定为LPD抗肿瘤作用的核心执行轴。

3. B. coccoides菌及其代谢物UDP-半乳糖是“LPD效应”核心媒介：研究使用广谱抗生素清除肠道菌群时，LPD的抑瘤效应以及CD8+ T/TAM的免疫激活同步消失；相反，把LPD供体小鼠的粪菌移植给菌群耗竭受体小鼠，可以降低肿瘤负荷并把 TAM推向抗肿瘤状态。说明菌群并非伴随变化，而是LPD疗效所必需的中介。进一步通过宏基因组测序、靶向代谢组、代谢物MetOrigin溯源等分析，研究锁定了B. coccoides菌及其正相关的5个候选代谢物：CDP-choline、GPC、phosphocholine、stearoylcarnitine和UDP-半乳糖。在5个候选代谢物中，只有UDP-半乳糖能够稳定诱导骨髓来源巨噬细胞出现M1-like/免疫刺激型转变。对代谢物定量、13C标记追踪和菌群代谢物合成通路基因表达分析，锁定B. coccoides产生的UDP-半乳糖为关键效应分子。体外和体内实验均证实UDP-半乳糖可促使免疫刺激型肿瘤相关巨噬细胞生成，抑制PDAC生长。

4. P2Y14R-STAT1是UDP-半乳糖重编程TAM的关键信号轴：机制研究显示，UDP-半乳糖处理后TAM中P2Y14R与STAT1表达升高。研究依据既往受体机制提出：P2Y14R激活后，一方面通过RARβ提升STAT1表达，另一方面通过降低磷酸酶TC45 促进STAT1磷酸化。由此，研究又进行了两层遗传学验证：其一，在胰腺肿瘤TAM 中使用AAV9-F4/80-P2ry14-shRNA定向敲低P2ry14后，LPD不再降低肿瘤负荷，也不能维持 TAM/CD8+ T的免疫激活；其二，用P2ry14-/-骨髓重建WT受体形成骨髓嵌合小鼠后，LPD和UDP-半乳糖的抑瘤效应同样丢失。从而证实P2Y14R-STAT1 是LPD/B. coccoides/UDP-半乳糖发挥效应的关键信号轴。

5. 临床相关性闭环：晚期PDAC的B. coccoides菌与UDP-半乳糖水平降低与不良预后相关：在 60 例不同 TNM 分期、采样前未接受治疗的PDAC患者中检测粪便B. coccoides和血清UDP-半乳糖水平。与 I-II 期相比，III-IV 期患者两者水平均显著降低；B. coccoides与UDP-半乳糖均与CA19-9呈负相关，两者之间则呈正相关。生存分析显示，B. coccoides高水平组和UDP-半乳糖高水平组总体生存更好。

▶临床意义与转化前景

适度低蛋白干预把PDAC免疫治疗从“低响应”推向“增敏”：本研究不同于既往“极低蛋白饥饿癌细胞”的思维，而是把“低蛋白饮食抗癌”从一个笼统的营养限制现象，调解成一个免疫微环境“调谐器”：先将TAM推向免疫刺激状态，再把原本对anti-PD1阻断不敏感的TME调整到更适合检查点治疗发挥作用的状态。在PDAC模型中，anti-PD1单药并不能显著抑制肿瘤；而LPD联合anti-PD1可显著降低肿瘤负荷、增强CD8⁺T细胞IFNγ，并延长小鼠生存率。B. coccoides + anti-PD1与UDP-半乳糖+ anti-PD1同样出现协同抑瘤和生存获益作用。换言之，研究把“饮食调节”拆解为可操作的菌和代谢物两个中间层，绕过复杂饮食依从性问题，为未来开发更可控的联合免疫治疗策略提供了潜在路径。

董玲教授、胡小明研究员和沈锡中教授为本论文的共同通讯作者。研究得到了复旦大学基础医学院张思教授、中国科学院上海营养与健康研究所吕伟研究员和李紫博士、同济大学附属第十人民医院刘占举教授的大力支持。研究得到了国家自然科学基金（82173122；81972234；82273027；82170868），和重庆市自然科学基金（2024NSCQ-MSX3956）的资助。