精确的定量合成生物学方法“编程”多样性菌斑图

从斑马条纹到叶柄网络，生物斑图是有机体通过自组织形成的时空有序结构，揭示了基因调节、环境适应和物理规律之间的深层联系。这些不均匀的微观图案不仅承载着物种进化的生存策略，也隐含着发展过程的精确逻辑。生物斑图不仅可以显示生命系统的复杂性，而且在生物发育、生态适应和疾病进展中起着关键作用。

但是，尽管生物斑图在自然界中广泛存在，它的形成机制仍是一个谜。

4月5日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学国家重点实验室傅雄飞团队在《美国科学院院刊》上发布最新成果。该团队澄清了简单的双稳态调节系统和微环境时空异质的共同作用，通过建立生成基因电路的“拨动开关”来生成生物斑图的通用机制，完成了多元化生物斑图的精准设计和生成，为了了解生物斑图的形成机制提供了新的视角。

细菌菌落出现的环形、图案等复杂斑点图，本质上是基因网络和微环境动态结合的结果。研究小组通过定量显像和空间识别转录组技术，对细菌内部的微环境异质性进行了深入分析。研究表明，细菌内部的双稳态基因回路“拨动开关”给细胞两种稳定状态，而外部营养梯度等时空异质环境则像“编程指令”，通过局部调节基因来表达阀门价值，驱动不同地区细胞的转换状态。

研究小组模拟培养皿中的自然环境，促使微生物吸收生长所需的营养。数据显示，细菌周围的细胞专注于保持绿色状态，因为它们获得了更多的营养，而内部细胞则通过代谢和互补从外部细胞获得了更低质量的营养，生长缓慢，逐渐转化为红色状态。这种由微环境异质驱动的细胞命运分化最终形成了细菌的环形模式。

此外，研究小组还发现，细菌基因表达的随机性在细菌模式的形成中也起着关键作用。在细菌扩张的初始阶段，即使只有少数边缘细胞的基因状态偶然发生变化(例如，从红色状态到绿色状态)，这种随机状态也会像滚雪球一样传递给后续分裂的细胞，最终在细菌周围出现嵌有红绿色的扇区状斑图。更有意思的是，即使所有细菌都生长在完全营养的环境中，这种由基因表达“噪音”引起的微小起伏也能打破细菌的整体平衡，使细菌通过自组织空间生成复杂。

传统上，生物斑图的形成往往归因于复杂的基因调节网络或细胞之间的信号传递。研究发现，即使没有复杂的调节机制，简单的物理化学作用(如营养传播、消耗和反应动力学)也可以通过时空莲藕产生复杂的斑图。这一发现提供了一个新的视角，以了解胚胎发育初期的生物自组织现象，如体轴形成和肿瘤微环境异质。

基于“多尺度”系统，研究团队分析了空间扩张的复杂框架，揭示了其背后的普遍规律，探讨了基因与表型之间的非线性关系，加深了对生物形态、功能、生物多样性和适应性进化的认识。

研究人员表示，定量合成生物学有望通过定量分析与生成重构相结合的研究范式，推动生命科学研究从定性研究、描述研究、局部研究向定量研究、理论研究和整体研究转变。

“通过量化实验和数学模型，我们致力于实践这一研究范式，增加对生命系统的理解，并应用合成生物技术分析生命系统机制。”论文通信作者、深圳先进研究院研究员傅雄飞说。