第一次临床验证成功完成小胶质细胞替代疗法

精确的“细胞干坤大动”是CSF1R脑白质病(ALSP)按下“暂停按钮”。7月11日，科学公布了研究结果，研究人员通过团队开发的小胶细胞更换技术。在ALSP动物模型中，BMT首次更换了小胶细胞，调整了疾病的基因突变，成功地阻断了病程的进展。

本研究由上海交通大学附属第六人民医院主任医生曹莉、复旦大学上海医学院教授彭波、青年研究员饶艳霞联合开展，进一步揭示了传统骨髓细胞移植携带CSF1R引起的基因突变。(tBMT)在ALSP的特定病理背景下，该机制相当于该团队开发的Mr BMT，它可以有效地更换小胶质细胞和改善自主神经。在此基础上，研究小组进一步开展了临床治疗研究，并在为期两年的随访中证实，该方法可以有效地防止ALSP患者的严重病情。

美国国家医学院教授，华盛顿大学教授Jonathanathananathana Kipnis在《科学》上发表了同期的专题评论。“CSF1R突变的小胶质细胞在ALSP的小鼠模型和人类患者中成功地阻止了疾病的进展，显示了小胶质细胞替代疗法的治疗前景。”

迫切需要克服的ALSP治疗难题

彭勃说：“在中国，ALSP患者从生病到死亡的平均生存期只有3-6.8年左右，没有有效的临床治疗或延缓疾病的进展。

ALSP是一种罕见的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，其发病机制与基因突变密切相关，主要由小胶质细胞特异性CSF1R基因突变引起，少数病例与AARS2基因突变有关，是一种罕见的常染色体显性遗传性神经退行性疾病。

如果把大脑比作一个精确运行的城市，小胶质细胞是负责“清洁和公共安全检查”的关键“守护者”。CSF1R基因正好控制着这些“守护者”的“中央指挥塔”。一般来说，它通过调节小胶质细胞的稳定性和功能来维持大脑的正常运转。

当CSF1R基因发生突变时，“指挥塔”会陷入混乱，“任务指令”无法有效发布，导致大量小胶质细胞“罢工”，数量急剧下降，有些细胞甚至从“毁灭者”变成“毁灭者”。患者反映为认知障碍、运动障碍、精神或行为异常，伴有严重疾病，甚至危及生命。目前还缺乏有效的药物和治疗方案。

如果大脑小胶质细胞因基因突变而“叛变”，能否用健康细胞替代，重建中枢免疫稳态?

2020年，彭勃团队首次在《细胞报告》中提出了中枢系统取代小胶质细胞的策略——用健康的小胶质细胞取代患病细胞，从根本上修复大脑免疫环境。Mr BMT就是其中之一。

彭博社表示，这种可操作、机制清晰的小胶细胞更换策略，突破了传统方案无法有效更换大脑中小胶细胞的瓶颈，首次在整个中枢系统或特定大脑区域有效更换小胶细胞，提出了MISTER的概念，这是一种治疗神经系统疾病的新型细胞治疗方法，已成为从实验室到临床的“希望”。

从概念到临床验证

研究小组发现，准确再现患者基因突变是建模的关键，从全球ALSP患者突变信息锁定I794T和E633K热突变，建立了两种人类CSF1R热突变小鼠模型，全面恢复ALSP的病理和行为特征，首次为ALSP疾病研究提供可靠的动物疾病模型。

通过基于骨髓供体的Mr供体，研究小组验证了“小胶质细胞替代”的疗效。 BMT，90%以上的小鼠脑“问题细胞”“一键替代”成健康细胞。

随后，研究小组对8名被诊断为ALSP的患者进行了基于传统骨髓移植的小胶质细胞置换治疗，并进行了长达2年的随访观察，将小胶质细胞置换治疗推向临床研究。

数据显示，患者的脑损伤是一种奇妙的“刹车”，其进展性损伤被成功阻挡。电子发射计算机断层扫描显示，患者大脑中小胶质细胞的葡萄糖代谢显著改善，表明该策略可以在临床实践中成功更换人脑中的小胶质细胞。这也意味着这些更换后的健康细胞正在积极“工作”，清理代谢垃圾，抑制炎症，恢复大脑免疫稳定性。磁共振成像显示，小胶质细胞更换后，大脑结构萎缩不再进展，病理病变信号减弱。此外，通过各种运动功能的不断变化甚至认知测试，患者已经通过了

“在8名参与治疗的ALSP患者中，小胶质细胞在两年内没有进一步恶化，有些甚至改善了功能。本研究首次提供了基于临床数据的证据，证实小胶质细胞的更换不仅在临床实验中有效，而且对人类患者也有实质性的治疗效益。”这也标志着我们掌握了一种有效的干预方法，可以稳定地控制ALSP的进展，并有望突破这种临床‘绝症’。”