精确的“细胞干坤大动”是CSF1R脑白质病(ALSP)按下“暂停按钮”。7月11日,科学公布了研究结果,研究人员通过团队开发的小胶细胞更换技术。在ALSP动物模型中,BMT首次更换了小胶细胞,调整了疾病的基因突变,成功地阻断了病程的进展。
本研究由上海交通大学附属第六人民医院主任医生曹莉、复旦大学上海医学院教授彭波、青年研究员饶艳霞联合开展,进一步揭示了传统骨髓细胞移植携带CSF1R引起的基因突变。(tBMT)在ALSP的特定病理背景下,该机制相当于该团队开发的Mr BMT,它可以有效地更换小胶质细胞和改善自主神经。在此基础上,研究小组进一步开展了临床治疗研究,并在为期两年的随访中证实,该方法可以有效地防止ALSP患者的严重病情。
美国国家医学院教授,华盛顿大学教授Jonathanathananathana Kipnis在《科学》上发表了同期的专题评论。“CSF1R突变的小胶质细胞在ALSP的小鼠模型和人类患者中成功地阻止了疾病的进展,显示了小胶质细胞替代疗法的治疗前景。”
迫切需要克服的ALSP治疗难题
彭勃说:“在中国,ALSP患者从生病到死亡的平均生存期只有3-6.8年左右,没有有效的临床治疗或延缓疾病的进展。
ALSP是一种罕见的常染色体显性遗传性神经退行性疾病,其发病机制与基因突变密切相关,主要由小胶质细胞特异性CSF1R基因突变引起,少数病例与AARS2基因突变有关,是一种罕见的常染色体显性遗传性神经退行性疾病。
如果把大脑比作一个精确运行的城市,小胶质细胞是负责“清洁和公共安全检查”的关键“守护者”。CSF1R基因正好控制着这些“守护者”的“中央指挥塔”。一般来说,它通过调节小胶质细胞的稳定性和功能来维持大脑的正常运转。
当CSF1R基因发生突变时,“指挥塔”会陷入混乱,“任务指令”无法有效发布,导致大量小胶质细胞“罢工”,数量急剧下降,有些细胞甚至从“毁灭者”变成“毁灭者”。患者反映为认知障碍、运动障碍、精神或行为异常,伴有严重疾病,甚至危及生命。目前还缺乏有效的药物和治疗方案。
如果大脑小胶质细胞因基因突变而“叛变”,能否用健康细胞替代,重建中枢免疫稳态?
2020年,彭勃团队首次在《细胞报告》中提出了中枢系统取代小胶质细胞的策略——用健康的小胶质细胞取代患病细胞,从根本上修复大脑免疫环境。Mr BMT就是其中之一。
彭博社表示,这种可操作、机制清晰的小胶细胞更换策略,突破了传统方案无法有效更换大脑中小胶细胞的瓶颈,首次在整个中枢系统或特定大脑区域有效更换小胶细胞,提出了MISTER的概念,这是一种治疗神经系统疾病的新型细胞治疗方法,已成为从实验室到临床的“希望”。
从概念到临床验证
研究小组发现,准确再现患者基因突变是建模的关键,从全球ALSP患者突变信息锁定I794T和E633K热突变,建立了两种人类CSF1R热突变小鼠模型,全面恢复ALSP的病理和行为特征,首次为ALSP疾病研究提供可靠的动物疾病模型。
通过基于骨髓供体的Mr供体,研究小组验证了“小胶质细胞替代”的疗效。 BMT,90%以上的小鼠脑“问题细胞”“一键替代”成健康细胞。
随后,研究小组对8名被诊断为ALSP的患者进行了基于传统骨髓移植的小胶质细胞置换治疗,并进行了长达2年的随访观察,将小胶质细胞置换治疗推向临床研究。
数据显示,患者的脑损伤是一种奇妙的“刹车”,其进展性损伤被成功阻挡。电子发射计算机断层扫描显示,患者大脑中小胶质细胞的葡萄糖代谢显著改善,表明该策略可以在临床实践中成功更换人脑中的小胶质细胞。这也意味着这些更换后的健康细胞正在积极“工作”,清理代谢垃圾,抑制炎症,恢复大脑免疫稳定性。磁共振成像显示,小胶质细胞更换后,大脑结构萎缩不再进展,病理病变信号减弱。此外,通过各种运动功能的不断变化甚至认知测试,患者已经通过了
“在8名参与治疗的ALSP患者中,小胶质细胞在两年内没有进一步恶化,有些甚至改善了功能。本研究首次提供了基于临床数据的证据,证实小胶质细胞的更换不仅在临床实验中有效,而且对人类患者也有实质性的治疗效益。”这也标志着我们掌握了一种有效的干预方法,可以稳定地控制ALSP的进展,并有望突破这种临床‘绝症’。”
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