百年首次！唯一完成单位，地方高校发领域内中国首篇Science

北京时间2026年3月27日，国际顶尖学术期刊Science (《科学》)在线发表了江西农业大学猪遗传改良与种质创新全国重点实验室黄路生院士团队的题为Family single-cell atlases reveal pig pregnancy and fetal growth restriction critical cell types重要研究成果。在构建全球首个哺乳动物涵盖同一个体胚胎全身115个组织及其妊娠母亲119个组织的单细胞/单核转录图谱基础上，系统鉴定全身组织890种细胞类型及其特异表达的转录因子，并进一步揭示母胎界面中胎儿尿囊绒毛膜滋养层细胞因亮氨酸转运不足而导致胎儿生长受限的分子细胞学基础，以及妊娠期间母体心脏能量适应的新机制。

江西农业大学为唯一完成单位，独立完成了全部研究工作。这也是Science 杂志创刊以来，中国猪遗传育种领域首篇在该期刊由国内单位独立完成的长篇研究论文。

中国科学院院士、中国畜牧兽医学会理事长、国家畜禽遗传资源委员会主任黄路生、江西农业大学杨斌研究员、饶琳博士、张青博士为论文共同通讯作者，江西农业大学蔡丽萍博士、张青博士、姚天雄博士和邹霄霄博士为论文的共同第一作者。

背景介绍：

人体约由37万亿个细胞组成，有序组装为各类组织与器官，构成结构紧密和功能高度复杂的生命体。单细胞测序技术为理解复杂的生命过程提供了重要手段。截至2026年1月，相关研究成果已在《Nature》《Science》《Cell》等顶级学术期刊上发表了170多篇文章。然而，迄今几乎所有图谱均面临一个共性限制：全身不同组织的细胞图谱多来源于不同个体，还未实现“一个生命体全部组织的系统细胞解析”。这一局限带来两个主要问题：第一，不同个体遗传、营养、环境及健康差异会引入大量表达“噪音”，使得同一或不同细胞类型的跨器官比较研究缺乏统一参照；第二，难以区分目标基因表达差异是真正的“细胞类型特异”，还是由个体差异导致。为此，构建“同一个体全部组织的单细胞图谱”被包括斯坦福大学、加州大学伯克利分校、旧金山分校等发起的美国Tabula Sapiens联盟视为标志性目标。但即便是在大型哺乳动物中，这一目标也仍极具挑战性，核心难点在于需要在短时间内完成超百个组织的同步采集与规范化细胞处理，对技术体系的稳定性和时效性提出了严格要求。人类相关研究中，由美国Tabula Sapiens联盟完成的单个个体17个组织的单细胞图谱，是目前同一个体组织来源最多的相关研究成果。

妊娠是母体与胎儿共同经历的关键生命阶段。在此期间，母体心脏必须在短时间内完成广泛的生理适应，血液输出量要增加30-50%，同时母体需要通过胎盘向胎儿输送营养。如果营养运输不足就可能导致胎儿生长受限。全球养猪产业中，胎儿生长受限发病率最高可达15-20%；人类妊娠中这一比例约为5-10%。由于获取健康人类母体与胎儿组织样本受限，相关机制研究无法系统开展。猪在解剖结构、生理代谢、免疫系统及器官大小均与人类高度相似，解析这些机制不仅有助于提高母猪生产效率，也对理解人类妊娠健康具有非常重要意义。为此，构建妊娠状态下母、胎的全身单细胞图谱，并解析正常妊娠母体心脏适应及胎儿生长受限的分子细胞学机制具有独特的科学价值。

2020年7月项目启动初期，哺乳动物多种组织的细胞解离技术尚不成熟，部分组织因成分复杂，基质干扰性强，难以制备出高活性的单细胞悬液。面对大型哺乳动物组织细胞解离的技术难关，科研团队展开了持续半年的集中攻关。团队核心成员先后50余次在凌晨4点赶赴屠宰场采集组织样本，最终攻克了所有119个目标组织高细胞活性单细胞悬液制备的技术瓶颈。基于此，团队成功实现了单个胎猪及其妊娠母猪全身115个和119个组织的同步采集、快速细胞解离和大规模单细胞数据整合等多个技术难点。结合独特的实验设计，项目进一步系统解析了妊娠晚期母猪心脏功能适应性变化，以及胎猪生长受限的关键细胞分子机制。

创新发现：

一、阐明胎盘营养运输不足导致胎儿生长受限的分子细胞新机制：

在我国规模化养猪生产中，胎儿生长受限（Fetal growth restriction, FGR）发生率为5-20%。以全国 7亿头生猪养殖规模生长受限发生率的下限5%计算，我国养猪产业每年产生的生长受限个体数量至少3500万头。由于生长受限个体的料肉比通常比正常个体额外高0.15，且出栏晚10天左右，由此额外多消耗至少 53.5万吨粮食，相当于390万人口一年的口粮。生长受限个体生长发育迟缓、抗病能力不足，是仔猪断奶前死亡（<1kg体重个体死亡率约40%）的最主要因素。生长受限个体的处理与管控也加大了养殖环保压力，已成为制约我国生猪产业高质量发展的重要瓶颈。同时，胎儿生长受限也是一种常见而且病因复杂的人类妊娠并发症，发病率约为5-10%。在人类开展生长受限研究，因伦理限制以及遗传、环境、年龄等多重因素干扰，机制解析存在巨大挑战。

研究团队利用猪一胎多仔的生物学优势，对10头大白母猪生产的132头正常胎猪和19头全同胞生长受限胎猪，系统开展了单细胞单核转录组、代谢组与表型组的深入研究。发现生长受限胎儿的尿囊绒毛膜10种主要细胞类型中，滋养层细胞中的中性氨基酸转运蛋白SLC1A5和SLC38A2显著下调，导致胎儿血液循环中L-亮氨酸浓度降低。L-亮氨酸是一种必需氨基酸，是肌球蛋白与肌动蛋白的主要组成部分，对肌原纤维蛋白的合成至关重要。团队进一步在生长受限胎儿背最长肌中发现，肌动蛋白ACTN3 和肌球蛋白MYL1、MYO18B编码基因的表达水平下调，导致需要高表达这些基因的II型肌纤维亚群（TypeIIC1）比例显著下降，最终造成胎儿发育受阻，体重减轻。为验证这一机制，项目组通过（1）人类肌源性祖细胞、（2）滋养层类器官、（3）肌肉类器官，以及（4）妊娠大鼠和（5）妊娠母猪的亮氨酸挽救实验，多途径、多物种证实了尿囊绒毛膜滋养层细胞中性氨基酸转运受体转运L-亮氨酸不足影响胎儿生长受限的分子细胞学机制。

该研究创新性地将母胎亮氨酸转运障碍的关注点锚定到胎盘尿囊绒毛膜的滋养层细胞，揭示了L-亮氨酸通过调控核心肌动蛋白和肌球蛋白，影响胎儿肌肉中特定肌纤维亚型TypeIIC1的增殖分化，进而导致胎儿生长受限的细胞分子新机制。这些发现不仅为通过猪遗传改良及营养调控减少规模化猪场胎儿生长受限发生率提供了宝贵信息，也为人类临床干预胎儿生长受限提供了重要参考。

二、揭示母体妊娠期间心脏能量适应的新机制：

妊娠期是影响母猪生产性能的关键阶段，不仅关系到生产节律的稳定、仔猪的持续供应，也影响母猪的繁殖寿命。在这一阶段，母体会发生剧烈但可逆的变化。以心脏为例，母体心脏在短时间内必须经历多层次生理重塑：血液输出量要增加30-50%、心脏发生生理性肥大、同时代谢和结构全面调整。一旦这些适应过程失衡，极易诱发代谢紊乱，心血管功能异常，并促进心力衰竭的发生。有报道显示，妊娠母猪死亡中约24%与围产期心力衰竭相关。在人类中，约12%的孕产妇死亡与妊娠相关心脏异常有关。由于无法获取健康孕妇孕期心脏样本，心脏重塑的细胞与分子机制长期缺乏系统性解析。猪在孕期生理和心脏结构方面与人类高度相似，是研究这一科学问题的理想模型。

本研究对妊娠前期、妊娠晚期和妊娠分娩后三阶段的半同胞母猪心脏进行单核转录组测序，系统分析了孕期心脏细胞与分子动态变化。发现心脏在孕期出现的“可逆性”肥大，由心肌细胞中一条重要的保护性分子通路——FOXO3–FBXO32通路维持。该通路能够抑制诱发病理性肥大的钙调蛋白信号，帮助心脏在孕期保持健康状态。同时，妊娠期心脏的能量代谢方式也发生了重大的“切换”：妊娠期间，心肌细胞更多地利用脂肪酸作为能量来源。这一代谢重编程通过一种妊娠期显著增加的特殊内皮细胞类型（Cap2亚群）来实现。这种内皮细胞亚群高表达LPL、FABP3等多种脂肪酸转运基因，功能实验进一步证实其能显著提升脂肪酸摄取能力，是心肌能量供应改变的关键“门卫”。

这些发现揭示了孕期心脏的细胞与分子适应新机制，为促进健康妊娠、增强心脏代偿能力以及降低围产期死亡风险提供了重要理论依据。

三、构建全球首个哺乳动物中覆盖同一个体全部组织的单细胞单核转录组全景图谱，系统鉴定不同组织及其细胞类型的特异转录因子：

为了实现“同一个体覆盖全部组织的单细胞单核转录组图谱”这一标志性目标，团队在单一妊娠母猪及其单个胎儿个体上，于16小时内同步高效完成同一个体119个组织部位，母胎总计275个样本的单细胞解离，成功构建了目前国际上组织覆盖度最全的哺乳动物单细胞单核图谱，系统鉴定出全身所有组织890种细胞类型及其特异表达的转录因子。基于这一独特的全组织单细胞单核转录组全景图初步开展了以下三个应用探索：

1.为研究转录因子的组织细胞类型表达模式提供全面高精度的“导航图”：转录因子（transcription factor，TF）是调控细胞命运与功能的核心分子。尽管编码转录因子的基因数量仅占全基因组基因总数约7.5%，其基因突变对表型的影响却十分显著。如影响猪重要经济性状的大效应基因：ESR1（影响每窝0.5-1.5产活仔数）、HMGA1（影响6厘米体长）、PLAG1（影响4公斤体重）和VRTN（影响一对排骨）均为转录因子；但其全面系统的分子细胞学作用机制至今仍然不清晰，解析这些机制首先需要了解它们分别会在什么组织，什么细胞类型中特异性表达。本研究采用的“All-from-one”实验设计，使得研究团队能够在同一个体的全身所有组织背景下鉴定出不同细胞类型特异性转录因子，排除了不同个体在遗传、营养、环境、健康状态差异带来的干扰，从而能真实地反映健康生理条件下调控细胞身份与功能的转录因子。在所研究的1368个转录因子中，研究团队在胎猪和母猪中跨76种主要细胞大类分别鉴定出355个（占26%）和407个（占30%）细胞类型特异性表达的转录因子。其中，有132个转录因子在母猪和胎猪中均被检测到，包括在肝细胞中特异表达的A1CF和ATF5， 以及在脂肪细胞中特异表达的PPARG。为验证该细胞类型特异性转录因子目录的可靠性，项目组对一个新发现的小胶质细胞特异性转录因子IRX6，从多个维度进行了验证，包括同一个体28个不同大脑部位scRNA-seq、snATAC-seq、RNA原位杂交以及基因编辑猪模型，结果均支持本研究鉴定的转录因子具有高度的可靠性。

进一步对重要经济性状相关的转录因子进行分析，发现ESR1基因在垂体的促性腺激素细胞（Gonadotropin）中特异高表达，提示ESR1可能在该细胞类型中发挥调控产仔数的重要功能。PLAG1基因在肌纤维细胞中特异高表达，提示该基因可能通过调控肌纤维细胞增殖分化影响肌肉生长，进而影响胴体重。相比较，HMGA1广泛地在各种免疫，上皮细胞中表达，与其对多种性状广泛的调控功能一致。这些结果表明，本研究鉴定的组织与细胞类型特异性转录因子，有助于精准揭示影响重要经济性状的遗传位点所对应的特定组织和细胞类型，对深入解析经济性状的分子调控机制并将其应用于精准分子设计育种具有重要意义。

2.为人类妊娠相关疾病药物靶点筛选及潜在副作用评估提供参考：通过分析妊娠高血压一线药物16个受体基因在胎儿和妊娠母猪全身所有76种主要细胞类型中的表达谱，团队发现，CACNA2D1、CACNB2 和CACNA1D等药物靶向受体基因在胎儿和妊娠母猪的多种细胞类型中广泛高表达。相比之下，ADRA1B 和ADRA1D仅在有限的细胞类型中表达，表明靶向后者的妊娠药物可能带来更少的副作用。

3.为同一细胞类型跨组织功能比较提供理想数据：在所有的组织中，研究团队都鉴定到了不等数量不同功能的内皮细胞。尽管血管内皮细胞的免疫和清道夫功能在100年前已经被发现，但健康个体跨不同组织的内皮细胞功能异质性至今仍然没有被阐明。本研究整合分析了来自全身345个样本的超过29万个内皮细胞，鉴定出多达412种内皮细胞亚型，并系统揭示了这些内皮细胞亚型在胎儿及其怀孕母亲不同器官、不同血管类型与不同发育阶段中免疫和清道夫（Scavenger）功能的显著异质性。例如，主要组织相容性复合体（MHC）II类基因SLA-DRA, SLA-DRB1和SLA-DQB1在胎儿大脑内皮中几乎不表达，但是在胎儿外周组织以及成年所有组织中均广泛表达，提示胎儿大脑内皮尚未建立起SLA分子介导的免疫功能。这些分析揭示了脑组织与外周组织内皮细胞在免疫及清道夫功能方面存在的显著差异。为深入理解不同组织血管类型内皮细胞的特异免疫调节机制提供了重要支撑，也为血管相关疾病的靶向研究与干预提供了科学依据。

四、跨物种保守性研究：夯实猪作为人类医学模型的理论基础： 为系统评估猪不同组织细胞类型的转录组跨物种保守性，为其作为人类医学模型提供理论参考，研究团队开展了大规模单细胞数据跨物种分析，整合了人类（23.3万个细胞）、小鼠（8.5万个细胞）和本研究构建的猪（45.4万个细胞）单细胞数据集。分析结果显示，三个物种在免疫、上皮、内皮、胶质、神经细胞等关键细胞类型的转录组特征、基因网络以及转录因子表达谱均呈现出高度保守性。针对本项目的主要创新点进一步分析，发现人类心脏中也存在与猪 Cap2 高度相似的内皮细胞亚群，并同样高表达LPL和FABP3等脂肪酸转运基因；人类胎盘滋养层细胞与猪对应细胞类型在转录组特征上高度相似，同样高表达 SLC1A5 和 SLC38A2基因；此外，人类胎儿肌肉组织中也存在与猪 TypeIIC1 肌纤维相对应的亚群，与猪类似，该亚群也高表达ACTN3基因。本研究在单细胞分辨率下系统揭示了猪与人类在多种关键细胞类型中的转录调控保守性，为阐明哺乳动物细胞类型的进化稳定性提供了重要证据。上述发现不仅深化了对跨物种细胞分子特征保守性的认识，也进一步强化了猪作为人类生理与疾病研究重要模式动物的理论依据。

研究意义与展望

作为最重要的农业动物之一，猪为人类提供了大量优质肉类资源，其产量占全球肉类消费总量的33.8%，在中国这一比例更是高达60%，直接关系到国家食物安全与可持续发展。本项目成功构建的全球首个覆盖同一个体全部组织的猪单细胞及单核转录组全景图谱，解析的胎儿生长受限、妊娠母猪心脏能量适应以及不同组织类型转录因子特异性的分子细胞学机制，为破解我国生猪产业每年3500万头以上的生长受限仔猪产生，提高母猪妊娠健康以及特定转录因子影响重要经济性状机制研究作出了创新性重要贡献；同时也为人类妊娠心脏疾病和人类胎儿生长受限机制解析提供了不可替代的重要参考。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu7265